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有濟(jì)說 | 藥物光毒性評(píng)價(jià)的方法及關(guān)注點(diǎn)

某些藥物服用后，在光照刺激下會(huì)引起人體過敏，表現(xiàn)為光照皮膚處出現(xiàn)紅斑、水腫，同時(shí)伴瘙癢、灼痛或出現(xiàn)色素沉著，重者可有水皰、潰瘍或糜爛，這類藥物稱為光敏藥物。光敏藥物若處理不當(dāng)，會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害，因此在藥物研發(fā)過程中，應(yīng)盡早識(shí)別藥物的光毒性風(fēng)險(xiǎn)，為后續(xù)臨床研究提供參考信息。


光毒性產(chǎn)生的機(jī)制分為以下四種：


（1）直接產(chǎn)生毒性的光產(chǎn)物，導(dǎo)致細(xì)胞損傷；
（2）產(chǎn)生激發(fā)的單線態(tài)氧，氧化生物大分子，導(dǎo)致細(xì)胞膜或DNA的損傷；
（3）產(chǎn)生超氧化物、過氧化物、羥基等物質(zhì)，損傷細(xì)胞膜或DNA；
（4）與生物大分子共價(jià)結(jié)合形成抗原，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。






一、光毒性試驗(yàn)評(píng)價(jià)策略及研究相關(guān)指導(dǎo)原則

通常新的藥物活性成分（APIs）、含新輔料的臨床皮膚用制劑（包括皮膚貼劑）、已上市產(chǎn)品改給藥途徑且對(duì)APIs或輔料有新的安全性擔(dān)憂時(shí)，需進(jìn)行光毒性試驗(yàn)評(píng)價(jià)。

臨床試驗(yàn)前，需要通過光化學(xué)性質(zhì)評(píng)估光毒性的潛在可能，考察化合物在290~700 nm波長范圍內(nèi)吸收光子的能力。

當(dāng)摩爾消光系數(shù)（MEC）不高于1000 L/mol/cm時(shí)，則認(rèn)為該化合物的光反應(yīng)性不會(huì)產(chǎn)生直接的光毒性，無需進(jìn)行光毒性評(píng)價(jià)；當(dāng)MEC高于1000 L/mol/cm，可先進(jìn)行體外研究，首選3T3中性紅攝取光毒性試驗(yàn)法（3T3 NRU-PT）。

3T3 NRU-PT 結(jié)果為陰性，無需進(jìn)一步研究；如果為陽性，則需結(jié)合組織分布數(shù)據(jù)，開展體內(nèi)光毒性研究。光毒性研究策略流程圖如圖1（摘自ICH S10）所示。

參考的指導(dǎo)原則見下：
（1）NMPA《藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2014年05月13日）
（2）ICH S10：藥物光安全評(píng)價(jià)（2013年11月13日）
（3）ICH M3(R2)支持藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)和上市的非臨床安全性研究指導(dǎo)原則（2009年06月11日）
（4）OECD 432 In Vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test （2019年06月18日）

演示文稿1_01.jpg

圖1：全身和皮膚給藥的可能的光毒性評(píng)估策略






二、常用的光毒性評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法


光毒性的試驗(yàn)方法主要包括光化學(xué)反應(yīng)法、體外光毒性試驗(yàn)法和體內(nèi)光毒性試驗(yàn)法。

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光化學(xué)反應(yīng)法

常用的評(píng)估方法為ROS試驗(yàn)法，通過監(jiān)測(cè)暴露在模擬陽光下藥物的光化學(xué)反應(yīng)可以對(duì)藥物潛在光毒性進(jìn)行預(yù)測(cè)。該方法試驗(yàn)周期短，雖然在效率上具有顯著優(yōu)勢(shì)，但特異性低、假陽性率高，在實(shí)際應(yīng)用中多作為初篩工具使用。

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體外光毒性試驗(yàn)法


體外光毒性試驗(yàn)包括3T3 NUR-PT和人體皮膚模型試驗(yàn)。


3T3 NUR-PT

3T3 NUR-PT 方法已通過歐洲替代方法驗(yàn)證中心驗(yàn)證并收錄進(jìn) OECD 化學(xué)物質(zhì)毒性試驗(yàn)指南，是目前應(yīng)用最為廣泛的體外光毒性試驗(yàn)法。


此方法主要用于評(píng)估藥物經(jīng)光線暴露后所誘發(fā)的毒性反應(yīng)，具體為監(jiān)測(cè)評(píng)估藥物是否會(huì)引起細(xì)胞表面或溶酶體膜敏感性改變，導(dǎo)致溶酶體脆性增高等不可逆變化，致使細(xì)胞吸收中性紅染料的能力下降。

3T3 NRU-PT方法靈敏度較高，如果化合物試驗(yàn)結(jié)果為陰性，表示其在人體中產(chǎn)生光毒性的可能性很低；如果試驗(yàn)結(jié)果為陽性，提示需要進(jìn)一步評(píng)估。

人體皮膚模型試驗(yàn)
人體皮膚模型能夠用于檢測(cè)各類局部應(yīng)用的藥物及制劑。

人體皮膚模型，在有光照或無光照條件下開展細(xì)胞活性檢測(cè)，能夠檢出已知的人體急性皮膚光毒性物質(zhì)，但靈敏度相較于體內(nèi)人體皮膚試驗(yàn)偏低，比如其引發(fā)陽性反應(yīng)的最低濃度要高于體內(nèi)人體試驗(yàn)。需根據(jù)具體情況調(diào)整試驗(yàn)條件，比如測(cè)試濃度、暴露時(shí)長等，以提高體外人體皮膚模型的靈敏性。

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體內(nèi)光毒性試驗(yàn)法

可分為全身用藥體內(nèi)光毒性試驗(yàn)和皮膚用藥體內(nèi)光毒性試驗(yàn)。

全身用藥體內(nèi)光毒性試驗(yàn)

全身光毒性試驗(yàn)是指機(jī)體接觸藥物后，暴露于紫外線照射所引發(fā)的皮膚毒性類似反應(yīng)。一般情況下，該試驗(yàn)采用臨床給藥途徑，選擇一天或幾天的給藥期限，在給藥后Tmax附近的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行每天的單次或重復(fù)照射。

如果最高劑量組結(jié)果為陰性，則不需進(jìn)行較低劑量的試驗(yàn)。如果預(yù)期試驗(yàn)結(jié)果可能呈陽性，則應(yīng)考慮比較Cmax增加劑量組以支持基于NOAEL的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。設(shè)置空白和非照射對(duì)照組有助于明確化合物相關(guān)毒性以及區(qū)分照射與非照射誘導(dǎo)的不良反應(yīng)。如果動(dòng)物可達(dá)到的最大系統(tǒng)暴露量低于臨床暴露量，則不能用陰性結(jié)果預(yù)測(cè)人體風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于吸收大于400 nm波長光的化合物，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查，評(píng)估視網(wǎng)膜光毒性；對(duì)于僅吸收小于400 nm波長光的化合物，受角膜、晶狀體和玻璃體的穿透性限制，該波長不能到達(dá)成人的視網(wǎng)膜，無需進(jìn)行視網(wǎng)膜評(píng)估。

皮膚用藥體內(nèi)光毒性試驗(yàn)

皮膚光毒性是指皮膚接觸藥物后，暴露于紫外線照射所引發(fā)的皮膚毒性反應(yīng)，主要觀察皮膚光照后的紅斑和水腫情況。

該試驗(yàn)為局部用藥，一般應(yīng)用臨床制劑進(jìn)行試驗(yàn)。應(yīng)盡可能采用臨床擬用條件，在給藥后的特定時(shí)間對(duì)暴露部位進(jìn)行光照，根據(jù)受試制劑的特殊性質(zhì)確定給藥和光照之間的時(shí)間間隔。基于相關(guān)終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)估光毒性指征，并使用合適的對(duì)照品驗(yàn)證試驗(yàn)方法的靈敏性。皮膚給藥的光毒性研究一般無需評(píng)估藥物的系統(tǒng)暴露水平。

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有濟(jì)醫(yī)藥光毒性評(píng)價(jià)體系


（1）體外光毒試驗(yàn)

試驗(yàn)方法：選用永生化小鼠成纖維細(xì)胞系-Balb/c 3T3成纖維細(xì)胞，試驗(yàn)設(shè)置供試品多濃度組、陽性對(duì)照組（氯丙嗪）和陰性對(duì)照組（溶媒），加入96孔板內(nèi)，一半用于確認(rèn)細(xì)胞毒性，無光照（-Irr），置于室溫暗室中；另一半用于確認(rèn)光毒性，有光照（+Irr），暴露于5 J/cm2劑量下進(jìn)行光照。

結(jié)果判定：根據(jù)光刺激因子（PIF值=IC50（-Irr）/ IC50（+Irr））和平均光效應(yīng)（MPE值）預(yù)測(cè)供試品是否有潛在光毒性。

試驗(yàn)結(jié)果（案例展示）：


image.pngimage.pngimage.png


結(jié)果分析：在該試驗(yàn)結(jié)果條件下，供試品無潛在光毒性。


（2）體內(nèi)光毒試驗(yàn)

試驗(yàn)方法：選用成年Hartley豚鼠，按照體重隨機(jī)分為供試品組和陽性對(duì)照組（8-甲氧基補(bǔ)骨脂素）。動(dòng)物背皮后，背部涂抹供試品，左側(cè)不進(jìn)行光照，右側(cè)進(jìn)行光照。光照后72 h進(jìn)行評(píng)分。

結(jié)果判定：涂供試品后未經(jīng)照射的區(qū)域未出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，涂供試品后經(jīng)照射的區(qū)域出現(xiàn)的皮膚反應(yīng)分值之和為2或2以上且動(dòng)物數(shù)為1只或1只以上時(shí)，判為供試品具有光毒性。

試驗(yàn)結(jié)果（案例展示）：

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結(jié)果分析：在該試驗(yàn)條件下，給予供試品豚鼠光毒性結(jié)果為陰性。


結(jié)語

藥物光毒性評(píng)價(jià)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性直接影響著藥物的臨床轉(zhuǎn)化與患者用藥安全。依托專業(yè)、規(guī)范的毒理研究平臺(tái)，有濟(jì)醫(yī)藥已經(jīng)建立了完善的藥物光毒性評(píng)價(jià)體系，完成多項(xiàng)評(píng)價(jià)案例，以高質(zhì)、高效的技術(shù)服務(wù)助力全球藥企突破光敏藥物的研發(fā)瓶頸，共同為用藥安全護(hù)航。



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