在腫瘤靶向治療領(lǐng)域，人類表皮生長因子受體2（HER2）是一個劃時代的分子靶標。它的過度表達或擴增與乳腺癌、胃癌等多種實體瘤的侵襲性強、預(yù)后不良密切相關(guān)。為了攻克這一靶點，科學家們開發(fā)出被譽為“智能導(dǎo)彈”的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），而其中第三代ADC的代表——DS-8201（德曲妥珠單抗，Enhertu）更是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的明星藥物。

圖1：抗體偶聯(lián)藥物通過HER2作用機制

DS-8201的成功源于其精巧的設(shè)計：它由人源化抗HER2 IgG1單克隆抗體（曲妥珠單抗）作為“導(dǎo)航系統(tǒng)”，通過可裂解的四肽連接子，與強效的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑載荷（DXd）偶聯(lián)。其高藥物抗體比（DAR≈8）和DXd的高膜穿透性，不僅賦予了其強大的直接殺傷能力，還能產(chǎn)生 “旁觀者效應(yīng)”，對腫瘤微環(huán)境中HER2低表達甚至不表達的鄰近細胞也產(chǎn)生殺傷，從而有效應(yīng)對腫瘤異質(zhì)性。憑借這些優(yōu)勢，DS-8201在HER2陽性的晚期乳腺癌、胃癌等適應(yīng)癥中取得了突破性療效，重塑了治療格局。

圖2：德曲妥珠單抗（T-DXd）的結(jié)構(gòu)特點與三大核心優(yōu)勢

然而，如同所有靶向療法，耐藥是DS-8201臨床應(yīng)用中無法回避的挑戰(zhàn)。在眾多耐藥機制中，HER2蛋白表達的下調(diào)或完全缺失被認為是導(dǎo)致治療失敗的核心原因之一。

ADC藥物的作用始于抗體與細胞膜表面靶蛋白的特異性結(jié)合，當腫瘤細胞在藥物壓力下發(fā)生適應(yīng)性進化，通過表觀遺傳改變、轉(zhuǎn)錄抑制或蛋白降解等途徑，導(dǎo)致HER2蛋白表達水平大幅降低時，DS-8201便失去了進入癌細胞的“導(dǎo)航信標”。藥物無法有效內(nèi)化，其攜帶的細胞毒載荷也就無從釋放，最終導(dǎo)致臨床耐藥。目前，已有研究利用PDX模型成功構(gòu)建DS-8201的耐藥模型，為探索HER2缺失等耐藥機制提供寶貴平臺。

1.精準復(fù)刻 HER2 缺失型 DS-8201 耐藥表型

模型源自臨床真實耐藥樣本，穩(wěn)定呈現(xiàn) HER2 蛋白缺失特征，還原靶點丟失導(dǎo)致 DS-8201 遞送受阻、治療失效的臨床特征，適用于耐藥機制解析、耐藥逆轉(zhuǎn)策略及新一代 ADC 藥物篩選。

2.明確 HER2 缺失為耐藥核心驅(qū)動機制

經(jīng)多組學檢測證實，模型以HER2 蛋白表達缺失為主要特征，直接阻斷 DS8201 靶向結(jié)合與胞內(nèi)遞送通路；同時排除 TOP1 酶異常、基因突變、旁路通路激活等其他干擾因素，是研究 ADC 靶點缺失型耐藥的理想體內(nèi)模型。

3.分子表型特征穩(wěn)定保留

模型高度維系患者原發(fā)腫瘤的病理形態(tài)、基因表達譜等特征。

4.適配耐藥后新藥與聯(lián)合方案研發(fā)

依托明確的 HER2 缺失耐藥背景，可支撐 DS-8201 耐藥后替代靶點、新型靶向藥物、雙靶點 ADC 及聯(lián)合治療方案的體內(nèi)藥效驗證與轉(zhuǎn)化研究。

模型背景數(shù)據(jù)：乳腺癌DS-8201耐藥PDX模型

臨床診斷與病理：乳腺浸潤性導(dǎo)管癌+浸潤性小葉癌。

臨床用藥史：AC方案化療；PCb*6方案（白蛋白紫杉醇+卡鉑）；地舒單抗，（抗骨轉(zhuǎn)移）；卡培他濱；順鉑+氟尿嘧啶；信迪利單抗；德曲妥珠單抗(DS-8201)；吉西他濱+卡鉑。

臨床免疫組化：ER(-)、PR(-)、HER-2(1+)、AR(90%中強陽性)、CK7(+)、GCDFP15(+)、Gata-3(弱陽性)、Ki-67(熱點區(qū)20%)，其余（E-cadherin等）陰性。

臨床測序：基因變異：TP53、MAP3K1、CCND1；免疫指標：TPS<1%，CPS<1。

模型生長曲線： 符合腫瘤PDX組織生長特征。

模型病理：符合乳腺癌病理特征。

模型多組學數(shù)據(jù)：

①表達數(shù)據(jù)分析：ERBB2 RNA表達較低且 ERBB2/HER2 蛋白低于檢測水平，因此靶點可及性是最主要問題，TOP1 在 RNA 和蛋白層面均保留，不支持載荷靶點缺失是主要機制。

②通路與細胞狀態(tài)特征：HER2 靶點家族和上皮靶向譜系特征較低，TOP1 和 DNA 損傷背景標志物保留或較高，反向支持載荷靶點并未缺失，代表與HER2通路相關(guān)。

③突變分析：耐藥樣本未列出 ERBB2 突變，未列出 TOP1 突變。

④拷貝數(shù)分析：ERBB2 未見明顯拷貝數(shù)丟失， 因而HER2的蛋白缺失不能用 ERBB2在DNA層面的拷貝數(shù)變異來解釋。TOP1 拷貝數(shù)接近隊列中間范圍，不提示載荷靶點丟失。

⑤優(yōu)先級耐藥假設(shè)：HER2 靶點缺失是評分最高的機制；載荷靶點缺失以及基因組或融合逃逸的優(yōu)先級較低，因此HER2 靶點缺失是耐藥重要因素。

綜上，本模型從 RNA 及蛋白水平均呈現(xiàn)HER2 通路顯著低表達，直接阻礙 DS-8201 靶向結(jié)合與細胞內(nèi)化過程，藥物遞送通路被阻斷，是引發(fā)耐藥的核心主導(dǎo)機制。而上皮間質(zhì)狀態(tài)、溶酶體加工及藥物外排改變僅為次要因素；同時證實 TOP1 靶點功能正常，不是 DXd 載荷靶點缺失，進一步明確HER2 通路表達受抑是 DS-8201 耐藥的根本原因。

繼上文所述針對DS-8201耐藥的HER2蛋白缺失型乳腺癌PDX模型，我們認識到靶向HER2的ADC藥物面臨著一個共同的挑戰(zhàn)：即腫瘤細胞通過下調(diào)或丟失靶點蛋白來逃避治療。這一耐藥機制并非DS-8201所獨有，在另一款重要的ADC藥物——維迪西妥單抗（Disitamab Vedotin, RC48）的臨床應(yīng)用中也同樣存在。